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Nature Genetics 新研究颠覆认知,重新定义「致癌物」!

发布者:李梦雨发布时间:2020-12-04浏览次数:11

长久以来,人们认为癌症是人体基因的突变导致的,而人类暴露在各种「致癌物」(Carcinogens)的威胁中。这其中暗含的关系显而易见,那就是环境中致癌物质导致了基因的突变,并诱发了癌症,「致癌物」都是「诱变剂」(Mutagens)

 

但所有的「致癌物」都会导致基因变异吗?学术界至今还没有定论。

 

图片来源:Nature Genetics

 

2020 年 9 月 28 日,来自英国桑格研究院的 David J Adams 教授带领团队在 Nature 子刊 Nature Genetics 刊登了题为 The mutational signature profile of known and suspected human carcinogens in mice.pdf 的论文重新审视了 20 种「致癌物质」的致癌机制,在小鼠中建立了详尽的突变特征


该研究也表明,仅有极少量的「致癌物质」导致了基因突变,这颠覆了人们对「致癌物质」的认知



研究内容:

 

在经典的癌症模型中,我们身体中的细胞 DNA 暴露在致癌物质后会发生突变,并随着时间积累。当突变达到一定数量后,这些发生突变的少量细胞会失控增殖,慢慢取代其他正常的细胞,成为肿瘤

 

图片来源:Nature Genetics

 

为了验证这个模型,作者选取了 20 种已经被证实或可能的致癌物质,并通过将小鼠暴露在这些「致癌物」之中研究它们的患癌情况

 

长达两年的暴露实验结果与此前的动物实验报道一致:这些致癌物质中 16 种极大的提高了小鼠患癌的概率

 

图片来源:Nature Genetics

 

作者对这些致癌物导致的肺部、肝部、肾部等器官的肿瘤进行了基因组分析,首先探究了这些肿瘤中的单核苷酸变异(Single-nucleotide variant , SNV) 和突变频率与自发性肿瘤对照组的差别

 

令人惊奇的是,除了 1,2,3 - 三氯丙烷 (TCP)、钴、与氯乙烯基二烯(VDC)显著的增加了特定器官肿瘤 SNV 突变的频率,其他的致癌物质对各个部位的肿瘤的突变频率并没有统计学上的影响。这些数据证明大部分致癌物在不增加突变的频率的情况下,依旧可以诱导癌症的发生

 

图片来源:Nature Genetics

 

作者随后通过层次狄利克雷过程(Hierarchical Dirichlet Process, HDP) 模型,对各种致癌物诱导癌症中的突变特征进行了梳理,并整理出了小鼠 11 种单碱基替换特征(SBS)。通过这 11 种小鼠 SBS(mSBS)与人类癌症基因组 49 种 SBS,作者发现了 8 种能够与人类 SBS 对应的 mSBS,同时建立了 11 种 mSBS、致癌物质以及肿瘤部位之间的联系。比如 mSBS1, mSBS5, mSBS12, mSBS17, mSBS18 和 mSBS40 常见于自发性肿瘤;mSBS1 和 mSBS17 主要存在于肺部;TCP 可能导致了 mSBS19 、 mSBS42 以及人类没有的 mSBS_N2;VDC 则与 mSBS_N1 特征的出现息息相关。

 

图片来源:Nature Genetics

 

为了进一步对突变特征进行分类,作者基于替换碱基的种类与肿瘤部位对 11 种 mSBS 进行了更深入的划分。作者发现,mSBS19, mSBS42, mSBS_N1 与 mSBS_N2 中出现明显由 DNA 修复导致的替换,意味着这些突变特征的出现涉及到了基因损伤。这恰好与 TCP 以及 VDC 类致癌物质能导致这些突变特征相互印证。


除此之外,当 mSBS5 和 mSBS12 出现在肺部时,其碱基替换的偏好完全与它们出现在肝脏中不同;这一点在 VDC 导致的肾肿瘤 mSBS_N1 类似。随后作者对突变发生的复制时间区域进行了细分,发现了大部分的突变发生在复制后期,这点与人类癌症相似。这些数据证明了小鼠主要的 SBS 与之前的报导一致,更重要的是它们与人类癌症突变特征具有可比性。


图片来源:Nature Genetics

 

随后,研究团队检验了双碱基突变特征与插入 / 缺失突变特征的差异,并得到了与单碱基突变相似的结果。大多数致癌物质并不会导致双碱基突变和插入 / 缺失突变缺失突变频率的变化


能够导致这些突变频率增加的物质主要还是 TCP 与 VDC 钴在肺部肿瘤中表现出了更高双碱基突变频率与特定的突变特征;较之其他的器官,肺部也有着更高的插入 / 缺失突变频率。同时,作者再次用 HDP 模型得到了六种小鼠插入 / 缺失突变(mID)的特征分类,这些 mID 与人类的插入 / 缺失突变特征也出现了相似性,且仅 mID8 与 DNA 修复有关。


图片来源:Nature Genetics

 

在确定了碱基层面不同类型突变出现的频率和特征后,作者研究了这些突变是否和人类一样出现在特定的基因上

 

各种致癌物质导致的肺部肿瘤中,突变主要出现在 Kras, Fgfr2 和 Braf 上,但与其他物质导致的 Kras 密码子 12 与 13 突变不同,钴导致了密码子 61 的突变。而肝肿瘤主要为 Hras , Egfr, Braf 和 Kras 的突变。


虽然作者发现某些基因的突变和特定的 mSBS 突变特征相关,但除了钴与 Kras,及亚硝酸异丁酯与 Fgfr2 之间具有相关性之外,作者并未发现其他致癌物质与某个特定基因突变存在关联

 

图片来源:Nature Genetics

 

最后,作者着重研究了 4 种与致癌物质有关的小鼠突变特征(SBS19 ,SBS42,mSBS_N1 和 mSBS_N2)与人类 SBS 的相关性。并通过分析由 4645 个全基因组以及 19184 的全外显子组组成的癌症基因组数据库,研究团队建立了致癌物质导致的小鼠突变与人类突变的相似性


如 SBS42 是人类胆管癌的一种罕见的突变特征,主要出现在经常暴露在卤代烷物质的打印工人之中。而 TCP 作为卤代烷的一种,恰好与 mSBS42 的出现相关。这些证据进一步证明了,除了自发性突变之外,致癌物质导致的小鼠外源性突变与人类外源性突变存在相似性,这些致癌物质也会导致人类出现相似的突变



研究意义:


图片来源:Nature Genetics

 

该研究不仅给出了小鼠肿瘤突变特征的详尽描述与分类,还挑战了一种经典的癌症理论,那就是:致癌物质导致了基因突变,而带有突变的细胞生长失控后成为了肿瘤。


通过分析 20 种致癌物质的突变特征,作者发现「致癌物」与突变频率并没有经典理论中所描述的重要联系,并提示了另外一种可能:肿瘤突变可能在暴露在致癌物质之前就存在,而致癌物质的出现并不是导致了突变,而是导致了带有突变的细胞增殖并形成肿瘤

 

 

延伸阅读:

 

该论文发表后迅速引发了学术界的关注。

 

图片来源:Nature Genetics

 

10 月 26 日,来自加州大学旧金山分校的 Allan Balmain 的 Nature Genetics 发表了题为 The critical roles of somatic mutations and environmental tumor-promoting agents in cancer risk.pdf的观点文章 表明越来越多的证据证明突变本身不足以导致癌症。更关键的问题是,这些带有突变的单个细胞如何成长为肿瘤

 

图片来源:Nature Genetics

 

来自西班牙巴塞罗那科学技术研究所的 Nuria Lopez-Bigas 和 Abel Gonzalez-Perez 在几天后的 10 月 30 日,于 Nature Genetics 发表了题为 Are carcinogens direct mutagens? 的评论文章 呼吁科学界重新审视对「致癌物质」的理解,加强对癌症非突变机制的研究


在我们的身体中,只要有 DNA 复制的存在,就会发生突变,这个过程可能根本不需要「致癌物质」的参与。这些新的研究证明,开发防止突变细胞扩增的药物,或许比起抑制突变本身更加重要


来源:丁香学术